Apesar das polêmicas existentes, a verdade é que não há evidências de ocupação anterior do local até os tempos cristãos. É provável que no século XII existisse uma vila no vale a leste da Serra da Penha. O nome de Portalegre viria do facto de uma das actividades importantes da aldeia ser dar abrigo e alimentação aos viajantes (daí o nome de porto, passagem ou abastecimento). Sendo também o local pacífico (alegre), sobretudo pelo contraste das suas encostas e vales verdes com a paisagem mais árida e monótona a sul e a norte. Com este movimento a população prosperou e sabe-se que em 1129 era vila do concelho de Marvão, passando a ser sede de concelho em 1253, recebendo foral em 1259 por D. Afonso III, que parece ter mandado construir a as primeiras fortificações que não foram concluídas. Foi o Rei D. Dinis quem mandou construir em 1290 o Castelo de Portalegre, o que denota a importância estratégica que teve para o rei na defesa da fronteira do Alto Alentejo com Espanha, da qual fica apenas a 11 km. em linha reta. Este fato gerou um florescente desenvolvimento econômico do município nestes séculos da Baixa Idade Média. Quando D. Afonso III morreu em 1279, o infante D. Afonso tentou sucedê-lo no trono, alegando que D. Dinis era filho ilegítimo. Portalegre esteve envolvido neste processo desde que o Infante Afonso nele se refugiou e, em 1299, foi cercado por D. Dinis. O cerco durou cinco meses e depois D. Afonso rendeu-se. É curioso que D. Dinis tenha rodeado as muralhas que ele próprio mandou erguer em 1290. Após o cerco, o rei remodelou a cidadela e a torre da casa e construiu uma segunda, que ainda hoje existe em vários troços. Na crise dinástica de 1383-1385, com implicações castelhanas, Portalegre também desempenhou um papel único. Com efeito, a posição de fiel adepto de Leonor e confrontada pelo Mestre de Avis (futuro João I), alçou a população que rodeava o castelo e obrigou o seu guarda, Pedro Álvares Pereira, prior do Crato, a fugir. O ex-prefeito morreria em 1385 na batalha de Aljubarrota, que lutou ao lado de seu irmão Nuño. A mãe dos irmãos Álvares Pereira, Frío Gonçalves, vivia nessa época no “Corro” (hoje Praça da República). Em agradecimento à atitude da população, João I, concedeu à vila o título de "muito leal" Durante a Guerra da Restauração, a defesa desse trecho da fronteira voltou a adquirir importância estratégica. Por esta razão, iniciaram-se as obras de modernização e reforço do complexo defensivo, as quais se desenvolveram entre 1641 e 1646, construindo uma armadura baluarte em determinados troços da cerca, numa combinação original dos sistemas modernos e da antiga muralha medieval. Algumas defesas certamente insuficientes para impedir a ocupação pelas tropas hispano-francesas em 1704 durante a Guerra da Sucessão Espanhola e pelos espanhóis em 1801 durante a Guerra das Laranjas.
